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Häm ist ein zentrales Molekül in zahlreichen biologischen Prozessen, insbesondere im Sauerstofftransport, der Zellatmung und der Entgiftung. Als prosthetische Gruppe vieler Proteine wie Hämoglobin, Myoglobin und Cytochromen spielt es eine essentielle Rolle im menschlichen Stoffwechsel. Die Synthese und der Abbau von Häm sind hochregulierte Vorgänge, deren Störungen zu verschiedenen Krankheitsbildern wie Porphyrien oder Anämien führen können. In diesem Artikel geht es vor allem um den Stoffwechsel und dei Funktionen dieses Moleküls.
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Häm – Definition
Häm ist eine Komplexverbindung, bestehend aus einem Porphyrinringsystem und einem zentral gebundenen Eisen-Ion (Fe²⁺). Es dient in Proteinen als funktionelle Gruppe zur Bindung und/oder zum Transfer von Molekülen, insbesondere von Sauerstoff (zum Beispiel in Hämoglobin und Myoglobin) oder Elektronen wie in Cytochromen. Häm wird überwiegend in Erythroblasten und Hepatozyten synthetisiert und ist für die physiologische Funktion vieler Enzyme und Transportproteine unverzichtbar.
Häm – Synthese
Die Häm-Synthese ist ein komplexer, multistufiger Prozess, der in nahezu allen Körperzellen abläuft, besonders ausgeprägt jedoch in Erythroblasten des Knochenmarks sowie in Hepatozyten der Leber. Sie erfolgt teils im Mitochondrium, teils im Zytoplasma. Ausgangsstoffe sind Succinyl-CoA und Glycin, die im Mitochondrium durch das Schlüsselenzym δ-Aminolävulinsäuresynthase (δ-ALA-Synthase) zur δ-Aminolävulinsäure (δ-ALA) kondensiert werden. Dieser Schritt benötigt Pyridoxalphosphat (PALP) als Cofaktor. Die δ-ALA wird ins Zytoplasma transportiert, wo mehrere enzymatische Reaktionen zur Bildung des Porphyrinringsystems führen. Dieses wird wiederum im Mitochondrium weiter modifiziert, und schließlich wird durch Ferrochelatase ein zweiwertiges Eisenion (Fe²⁺) eingebaut, wodurch das fertige Häm entsteht.
Die Regulation der Häm-Synthese erfolgt vor allem auf Ebene der δ-ALA-Synthase, die das Schlüsselenzym der Synthese darstellt. Freies Häm wirkt hier negativ rückkoppelnd. Diese Rückkopplung verhindert eine Überproduktion von Häm und sichert die bedarfsgerechte Synthese. Die Regulation ist besonders in Hepatozyten ausgeprägt, wo der Häm-Bedarf für Cytochrome stark variieren kann.
Häm – Funktion
In der Physiologie erfüllt Häm zentrale Funktionen, insbesondere im Sauerstofftransport, der Zellatmung, der Entgiftung und der Signalübertragung. Als prosthetische Gruppe ist es integraler Bestandteil vieler Proteine. Das Eisen im Zentrum des Porphyrinrings kann dabei reversibel mit Molekülen wie Sauerstoff, Kohlenmonoxid oder Stickstoffmonoxid interagieren.
Sauerstoffbindung
Im Protein Hämoglobin ist Häm gebunden an Globin und hat die Aufgabe Sauerstoff zu binden. Häm besteht aus einem Porphyrinringsystem mit vier Pyrrolringen. Im Zentrum des Rings sitzt ein Fe²⁺-Ion, das sechs koordinative Bindungsstellen hat. Davon sind vier schon vom Porphyrinring besetzt. Eine fünfte bindet an einen proximalen Histidinrest des zugehörigen Globinproteins. Die letzte und sechste Position ist frei für die Bindung von Sauerstoff.
Sauerstoff bindet reversibel an die sechste Koordinationsstelle des Eisens. Dabei verschiebt sich das Eisenion geringfügig in die Ebene des Porphyrinrings, was eine konformative Änderung im gesamten Globinmolekül auslöst. Da Hämoglobin vier Häm-Gruppen in vier Globinketten besitzt, erhöht die Bindung eines Sauerstoff-Moleküls an eine Häm-Gruppe die Affinität der übrigen. Dies wird als kooperativer Effekt bezeichnet. Im Gegensatz zu Hämoglobin zeigt Myoglobin keine Kooperativität, da es nur aus einer Globinkette mit einem Molekül Häm besteht.
Die Affinität von Hämoglobin zu Sauerstoff kann durch den pH-wert, die Temperatur, die CO₂-Konzentration oder das Molekül 2,3-Bisphosphoglycerat moduliert werden.
Bindung von Kohlenmonoxid an Häm
Auch Kohlenmonoxid (CO) kann an die freie Position des Häms binden. Die Bindung von Kohlenmonoxid an Häm ist etwa 200–300-mal stärker als die von Sauerstoff. Das heißt CO verdrängt Sauerstoff, was zu den sehr gefährlichen Symptomen einer CO-Vergiftung führt.
Elektronentransport
Der Elektronentransport durch Häm-haltige Proteine spielt eine essenzielle Rolle in der mitochondrialen Atmungskette, insbesondere in den Cytochromen. Diese gehören zu den sogenannten Hämoproteinen, in denen das Häm als prosthetische Gruppe fungiert und den Elektronentransfer zwischen Redoxzentren ermöglicht.
Das Eisenion im Zentrum des Häm-Moleküls kann zwischen zwei Oxidationszuständen Fe²⁺ (ferro) und Fe³⁺ (ferri) reversibel wechseln. Diese Eigenschaft befähigt Häm dazu, Elektronen aufzunehmen und abzugeben und so als Redox-Carrier zu fungieren. In den Cytochromen der Atmungskette ist Häm das funktionelle Zentrum für die Weitergabe von Elektronen entlang der Atmungskette. Der Elektronentransfer erfolgt stufenweise von einem Cytochrom zum nächsten und ist gekoppelt an die Protonentranslokation über die innere Mitochondrienmembran, was zur Bildung eines Protonengradienten führt.
Der durch den Elektronentransport erzeugte elektrochemische Protonengradient wird von der ATP-Synthase genutzt, um ATP aus ADP zu synthetisieren. Häm ist daher essenziell für die Energiegewinnung in nahezu allen Zellen.
Biotransformation
Die Biotransformation ist ein zentraler physiologischer Prozess, bei dem lipophile Substanzen wie Medikamente, Toxine oder körpereigene Stoffwechselprodukte durch enzymatische Reaktionen in wasserlösliche, ausscheidbare Verbindungen überführt werden. Viele dieser Reaktionen sind Häm-abhängig, insbesondere solche, die durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem vermittelt werden.
Ziel der Phase-I-reaktion bei der Biotransformation ist die Einführung funktioneller Gruppen, um die Substanzen reaktiver und hydrophiler zu machen. Dabei spielen die Enzyme Cytochrom-P450-Monooxygenasen (CYPs) eine wichtige Rolle, denn sie enthalten Häm als prosthetische Gruppe.
Häm – Abbau
Der Abbau von Häm erfolgt hauptsächlich in Makrophagen des mononukleären Phagozytensystems, insbesondere in der Milz, der Leber und im Knochenmark. Dabei stammt das meiste Häm aus dem Abbau von Hämoglobin, das beim physiologischen Turnover gealterter Erythrozyten freigesetzt wird. Der Abbauprozess beginnt mit der enzymatischen Spaltung des Porphyrinrings durch die Hämoxygenase, die unter Verbrauch von Sauerstoff und NADPH das Eisenion freisetzt und Kohlenstoffmonoxid (CO) sowie das grüne Zwischenprodukt Biliverdin bildet. Im nächsten Schritt wird Biliverdin durch die Biliverdinreduktase zu Bilirubin reduziert, das eine gelb-orange Farbe besitzt.
Das entstehende unkonjugierte (indirekte) Bilirubin ist lipophil und wird im Blut an Albumin gebunden zur Leber transportiert. In den Hepatozyten erfolgt die Konjugation mit UDP-Glucuronsäure, wodurch das nun konjugierte (direkte) Bilirubin wasserlöslich wird. Es wird über die Galle in den Darm ausgeschieden, wo es durch Bakterien weiter zu Urobilinogen und Sterkobilin abgebaut wird. Diese Substanzen sind für die Färbung von Urin und Stuhl mitverantwortlich. Der Hämabbau spielt somit nicht nur eine Rolle in der Eisenrückgewinnung, sondern auch im Bilirubinstoffwechsel und der Entgiftung von potenziell toxischen Abbauprodukten.
Häufige Fragen
- Was ist Häm?
- In welchen Molekülen kommt Häm vor?
- Welche Funktion hat Häm im Hämoglobin?
- Wie ist Häm chemisch aufgebaut?
- Wie wird Häm im Körper synthetisiert?
- Was passiert, wenn die Hämsynthese gestört ist?
Häm ist ein ringförmiges Molekül mit einem Eisenion in der Mitte, das in vielen Proteinen vorkommt. Es ermöglicht den Transport und die Speicherung von Sauerstoff und spielt eine wichtige Rolle bei Energiegewinnung und Entgiftungsreaktionen im Körper.
Häm kommt in vielen wichtigen Proteinen vor, darunter Hämoglobin und Myoglobin zum Transport und zur Speicherung von Sauerstoff, sowie in Cytochromen, Katalasen und Peroxidasen, die an der Energiegewinnung und Entgiftung von Zellen beteiligt sind.
Im Hämoglobin dient das Häm dazu, Sauerstoffmoleküle an das zentrale Eisenion zu binden. Dadurch kann Hämoglobin in der Lunge Sauerstoff aufnehmen und ihn über das Blut zu den Körperzellen transportieren, wo der Sauerstoff wieder freigesetzt wird, um die Energiegewinnung in den Zellen zu ermöglichen.
Häm besteht aus zwei Hauptbestandteilen: Zum einen aus einem Porphyrinring. Das ist eine ringförmige, organische Struktur aus Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff. Zum an deren aus einem zentralen Eisenion, das in der Mitte dieses Rings sitzt.
Häm wird im Körper in mehreren Schritten aus den Ausgangsstoffen Glycin und Succinyl-CoA gebildet. Diese Reaktionskette findet teils in den Mitochondrien und teils im Zytoplasma der Zellen statt. Dabei entsteht zunächst δ-Aminolävulinsäure (ALA), aus der über mehrere Zwischenstufen Protoporphyrin IX gebildet wird. Schließlich wird Eisen in das Protoporphyrin IX eingebaut, wodurch das fertige Häm-Molekül entsteht.
Wenn die Hämsynthese gestört ist, sammeln sich Zwischenprodukte der Häm-Bildung im Körper an, was zu Porphyrien führt – seltenen Stoffwechselerkrankungen, die je nach betroffenen Enzymen Haut-, Nerven- oder Bauchbeschwerden verursachen können.
- Löffler/Petrides: Biochemie und Pathobiochemie, Springer, 10. Auflage
- Silbernagel, Stefan et. al.: Physiologie (Thieme, 8. Auflage, 2018)
