Zytokine: Aufbau, Funktion und Definition

Funktionell steuern Zytokine nahezu alle Phasen einer Immunreaktion. Eine Dysregulation von Zytokinen ist ein treibender Mechanismus zahlreicher Erkrankungen, von Autoimmunität über Akute-Phase-Syndrome bis hin zu Tumorprogression und Therapieresistenz. In diesem Artikel geht es vor allem um ihre Bedeutung, Funktion und Stoffwechsel.

Zytokine – Definition

Zytokine sind eine heterogene Gruppe meist kleiner, sekretierter Proteine, die als zentrale Signalmoleküle des Immunsystems wirken. Sie werden von unterschiedlichen Zellen produziert und vermitteln über spezifische Rezeptoren die Kommunikation zwischen Zellen. Sie können nach Funktion und ihrem Aufbau unterschieden werden. Demnach gibt es die Zytokine des Immunsystems und die, die als Wachstumsfaktoren fungieren.

Zytokine – Aufbau und Synthese

Alle Zytokine sind Peptide, die von einer großen Zahl an verschiedensten Zellen produziert und dann werden. Abgegeben werden sie sowohl autokrin, parakrin als auch endokrin. Da sie zu den Gewebshormonen zählen, erfolgt die Wirkung an der Zielzelle meist im selben Gewebe.

Zytokine – Funktion und Wirkung

Man unterscheidet die Zytokine einmal grob, ob sie ihre Wirkung im Immunsystem oder als Wachstumsfaktoren entfalten. Dabei nehmen sie eine zentrale Rolle in der embryonalen Entwicklung ein. Aber auch beim Erwachsenen steuern sie wichtige Prozesse wie Zellproliferation und –differenzierung. Das heißt gerade in der Reparatur von Geweben sind sie essentiell.

Im Immunsystem

Zytokine aktivieren, vermehren und differenzieren Immunzellen, locken Zellen an den Ort einer Entzündung und regulieren, ob eine Entzündung verstärkt oder gebremst wird. Damit koordinieren sie das Zusammenspiel des angeborenen und erworbenen Immunsystems. Man kann im Immunsystem verschiedene Familien an Zytokinen unterscheiden zu ihnen gehören:

• Interleukine: Die Funktion der Interleukine ist die Kommunikation zwischen Leukozyten. Es existieren mindestens 15 Subtypen mit unterschiedlicher regulatorischer Funktion im Immunsystem. Sie können sowohl proinflammatorisch als auch antiinflammatorisch wirken und damit Entzündungsreaktionen fördern oder hemmen. Fast alle Interleukine wirken an Tyrosinkinase-Rezeptoren.
• Interferone: Interferone dienen generell der Kommunikation zwischen Immunzellen. Dabei werden Typ-I von Typ-II Interferonen unterschieden. Zu ersterer Gruppe gehören INF-α und INF-β, die vor allem in der Bekämpfung von Viren zum Einsatz kommen. Das zu den Typ II zählende INF-γ ist ein eher allgemein entzündungsförderndes Zytokin.
• Chemokine: Chemokine sind eine Untergruppe der Zytokine, die vor allem der gerichteten Wanderung von Immunzellen dienen. Sie erzeugen chemische Gradienten, entlang derer etwa Neutrophile, Monozyten oder T-Zellen in entzündetes Gewebe einwandern. Damit steuern Chemokine maßgeblich, wo Immunantwort stattfindet.
• TNF-Famile: Die Familie der Tumornekrosefaktoren umfasst Gewebshormone, die funktionell das Sterben und Leben von Zellen regulieren. Der klinisch wichtigste Vertreter der Familie ist TNF-α, welches proinflammatorisch wirkt. Er erhöht unter anderem die Gefäßpermeabilität, aktiviert Endothel sowie weitere Immunzellen und verstärkt so lokale Entzündung. In überschießender Menge kann TNF-α systemisch Fieber, Schock und Gewebeschädigung auslösen.

Als Wachstumsfaktoren

Verschiedene Zytokine dienen sowohl während der embryonalen Entwicklung als auch im Erwachsenen als Wachstumsfaktoren. Sie steuern vor allem das Wachstum von Geweben, was auch bei verschiedenen Tumorerkrankungen durchaus von Bedeutung sein kann. Die folgende Auswahl an Zytokinen sind bei den Wachstumsfaktoren besonders von Bedeutung:

• Epidermal Growth Factor (EGF) ist ein Wachstumsfaktor, der über den EGF-Rezeptor die Proliferation und Differenzierung von Epithelzellen stimuliert. Er ist damit auch unmittelbar an der Wundheilung beteiligt.
• Vascular Epidermal Growth Factor (VEGF) fördert das Wachstum und die Durchlässigkeit von Blutgefäßen, insbesondere bei Hypoxie. Er ist zentral für Angiogenese (Blutgefäßbildung) in Wundheilung, aber auch bei Tumoren, weshalb Anti-VEGF-Therapien in der Tumortherapue eingesetzt werden können.
• Insulin-like Growth Factor (IGF) wird vorwiegend in der Leber unter Wirkung von Wachstumshormon (GH) gebildet und vermittelt viele der systemischen Wachstumswirkungen. Über den IGF-1-Rezeptor fördert er Zellproliferation, Differenzierung sowie Überleben und wirkt anti-apoptotisch. Physiologisch ist IGF zentral für Längenwachstum in Kindheit/Jugend sowie für anabole Stoffwechselprozesse.
• Fibroblast Growth Factor (FGF) bilden eine Familie von Wachstumsfaktoren, die über Rezeptortyrosinkinasen wirken. Sie steuern Zellproliferation, Differenzierung, Migration und Angiogenese und spielen unter anderem eine Rolle bei der Wundheilung.

Für die Bildung und das Wachstum sowie Differenzierung verschiedenster Blutzellen, sind auch Wachstumsfaktoren von Bedeutung. Die folgenden sind dabei besonders von Interesse:

• Stammzellfaktor (SCF) ist ein Wachstumsfaktor, der an Rezeptoren auf hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen bindet. Er unterstützt deren Überleben, Proliferation sowie Differenzierung und ist damit essenziell für die Hämatopoese.
• Erythropoetin (EPO) ist ein hormonartiger Wachstumsfaktor, der vorwiegend in der Niere bei Hypoxie (Sauerstoffmangel) gebildet wird. Er stimuliert im Knochenmark die Proliferation und Reifung von Vorläuferzellen der Erythrozyten und steigert so die Zahl der roten Blutkörperchen. Therapeutisch wird EPO bei renaler Anämie und im Sport als verbotenes Dopingmittel eingesetzt.
• Thrombopoetin (TPO) ist der zentrale Wachstumsfaktor für die Megakaryopoese und damit Thrombozytenproduktion. Es wird überwiegend in der Leber gebildet und bindet an einen auf den Megakaryozyten-Vorläufern, wodurch diese zur Reifung und Plättchenfreisetzung stimuliert werden.
• Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) fördert gezielt die Bildung, Reifung und Freisetzung neutrophiler Granulozyten aus dem Knochenmark. Er wird auch therapeutisch eingesetzt, um neutropene Phasen nach Chemotherapie zu verkürzen oder Stammzellen für Transplantationen zu mobilisieren.

Zytokine – Abbau

Zytokine verbleiben nicht lange im Körper. Sie werden rasch entfernt, sodass ihre Signale kurz, lokal und streng reguliert bleiben. Vor allem erfolgt der Abbau in Lysosomen oder durch proteolytische Enzyme im Gewebe. Eine Entfernung wird über die Leber und Milz gewährleistet.

Zytokine – Klinik

Zytokine spielen klinisch eine Schlüsselrolle, weil sie die Intensität und Qualität von Entzündungsreaktionen bestimmen. Eine Fehlregulation kann zu schweren Krankheitsbildern führen, die von Immunschwäche bis hin zu Autoimmunität oder lebensbedrohlichem Zytokinsturm reichen. In der Therapie werden Zytokine heute sowohl gezielt blockiert als auch therapeutisch eingesetzt.

Sepsis

Bei Sepsis, beziehungsweise SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome), geraten Zytokine in eine unkontrollierte Überproduktion. Pathogene oder Gewebsschaden aktivieren große Mengen angeborener Immunzellen, die massiv TNF-α, IL-1, IL-6 und weitere Mediatoren ausschütten. Diese Zytokinkaskade bewirkt unter anderem eine systemische Vasodilatation. Dabei entsteht ein Kapillarleck, das Volumen ins Interstitium verliert.

Außerdem erfolgt eine Aktivierung des Gerinnungssystems, was bis hin zu einer disseminierten intravasalen Koagulation (DIC) führen kann und die Mikrozirkulation stört. Zusammengenommen führen diese Effekte zu einer Hypotonie, Hypoperfusion bis hin zum Schock und Multiorganversagen. Zytokine sind somit nicht nur Marker, sondern der wesentliche pathophysiologische Motor der klinischen Dekompensation bei einer Sepsis und einem SIRS.

Medikamente

Therapeutisch wird an Zytokinen auf drei Ebenen eingegriffen. Sie werden abgefangen, der Signalweg kann blockiert werden oder man kann die Zytokine ersetzen. Diese Mechanismen sollen Entzündungen bremsen oder die Immunität stärken.

• Zytokin-Hemmung: Anti-TNF-Moleküle wie Infliximab oder Adalimumab fangen TNF-α ab und hemmen damit Entzündungsreaktionen. Sie können vor allem bei Autoimmunerkrankunegn wie Morbus Crohn eingesetzt werden.
• Hemmung der Signalübertragung: Zu den Antikörpern, die gegen den IL-6-Rezeptor gerichtet sind gehört auch Tocilizumab. Es blockiert das IL-6-Signal und kann somit bei manchen rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden.
• Induktion von Zytokinen: G-CSF und GM-CSF stimulieren zum Beispiel die Granulozytenbildung nach Chemotherapie.