Leukotriene: Definition, Wirkweise, Abbau

Leukotriene sind körpereigene Entzündungsbotenstoffe aus der Gruppe der Eikosanoide, die vor allem bei Allergien und Asthma eine zentrale Rolle spielen. Sie entstehen lokal aus Membran-Fettsäuren, wirken rasch und zielgerichtet an Gewebe und Gefäßen. Dieser Artikel erklärt, was Leukotriene sind, wie sie gebildet werden und welche Funktionen daraus resultieren, bevor er ihre Wirkung und den Abbau systematisch einordnet.

Leukotriene – Definition und Entstehung

Leukotriene sind Eikosanoide, also Gewebshormone, die der Körper aus Arachidonsäure herstellt. Arachidonsäure sitzt in der Zellmembran und wird durch die Phospholipase A₂ freigesetzt. Das Schlüsselenzym 5-Lipoxygenase (5-LOX) setzt sie dann zu Leukotrien A₄ (LTA₄) über ein kurzes Zwischenstadium (5-HPETE) um. Diese Reaktion läuft vor allem in Leukozyten ab und benötigt ein Hilfsprotein, das 5-LOX-aktivierende Protein (FLAP), das die Enzymaktivität an der Kernmembran unterstützt. Damit ist LTA₄ der Dreh- und Angelpunkt, aus dem die eigentlichen wirksamen Leukotriene entstehen.

Aus LTA₄ führen zwei Wege weiter: Durch die LTA₄-Hydrolase entsteht LTB₄; durch die LTC₄-Synthase wird Glutathion angefügt, wodurch LTC₄ entsteht, das anschließend außerhalb der Zelle schrittweise zu LTD₄ und LTE₄ abgebaut wird (erst durch γ-Glutamyltransferase, dann durch eine Dipeptidase). Diese sogenannten Cysteinyl-Leukotriene (LTC₄, LTD₄, LTE₄) wirken später vor allem auf die Atemwege. LTB₄ dient vor allem der Anlockung und Aktivierung von Entzündungszellen. Die Bildung geschieht überwiegend lokal am Entzündungsort und erklärt, warum Leukotriene typische Symptome wie Bronchialverengung und Schleimhautschwellung mitverursachen können.

Leukotriene – Wirkweise

Leukotriene lassen sich funktionell in zwei Gruppen einteilen: LTB₄ sowie die Cysteinyl-Leukotriene LTC₄, LTD₄ und LTE₄. Sie entstehen wie beschrieben aus einem kurzlebigen Vorläufer (LTA₄) und wirken über spezifische „Andockstellen“ auf Zellen: BLT-Rezeptoren für LTB₄ und CysLT-Rezeptoren (CysLT₁ und CysLT₂) für die Cysteinyl-Leukotriene.

LTB₄ verstärkt vor allem Entzündung. Es zieht neutrophile Granulozyten an den Ort der Reizung, erleichtert deren Anhaften an die Gefäßwand und steigert ihre Aktivität. Darüber hinaus trägt das LTB₄/BLT₁-Signal in Immunzellen zur Atemwegs-Hyperreagibilität bei, was ein Kernmechanismus des Asthmas darstellt.

Die Cysteinyl-Leukotriene greifen an anderen Stellen an. Über CysLT₁ auf der glatten Bronchialmuskulatur kommt es zu starker Bronchokonstriktion. Gleichzeitig erhöhen sie über Rezeptoren an der Gefäßinnenwand (beispielsweise CysLT₂) die Mikrogefäß-Permeabilität, wodurch die Schleimhaut anschwillt. Zusätzlich fördern sie Schleimproduktion und Atemwegs-Überempfindlichkeit. Hier spielt LTE₄ eine besondere Rolle. Es kann Luftfluss-Obstruktion auslösen und Mastzellen aktivieren und triggert in Epithelzellen über einen weiteren LTE₄-sensitiven Rezeptor (OXGR1/GPR99) Muzin-Freisetzung. Zusammengenommen erklärt das ihren starken Einfluss auf Asthma- und Allergiesymptome.

Leukotriene – Abbau

Cysteinyl-Leukotriene werden außerhalb der Zelle schrittweise entschärft. Nach dem Export von LTC₄ (etwa über den Transporter MRP1) spalten γ-Glutamyltransferase zunächst den Glutamyl-Rest zu LTD₄ ab, anschließend entfernt eine Dipeptidase die Glycin-Einheit zu LTE₄. LTE₄ ist die stabilste Form dieser Gruppe und sammelt sich messbar in Körperflüssigkeiten, besonders im Urin. Deshalb nutzt man uLTE₄ häufig als Surrogat für die Gesamtproduktion von Cysteinyl-Leukotrienen.

Eine zentrale Rolle der Leber ist gut belegt. Hepatozyten nehmen Cysteinyl-Leukotriene aktiv auf und wandeln sie weiter um, zum Beispiel zu N-Acetyl-LTE₄ (Mercaptursäure-Weg). Ein großer Anteil wird über die Galle ausgeschieden. Das erklärt, warum LTE₄ sowohl in Galle als auch Urin nachweisbar ist.

LTB₄ wird enzymatisch inaktiviert, vor allem durch ω-Oxidation. Mitglieder der CYP4F-Familie (zum Beispiel CYP4F3A in Leukozyten, CYP4F2/4F3B in Leber) hydroxylieren LTB₄ zu 20-Hydroxy-LTB₄ und weiter zu 20-Carboxy-LTB₄. Das sind Metaboliten mit deutlich verminderter biologischer Aktivität. Diese Reaktionskette trägt wesentlich zur Begrenzung der Entzündungsantwort bei.

Leukotriene – Medizinische Bedeutung

Leukotriene sind zentrale Entzündungsmediatoren der Atemwege. Vor allem die Cysteinyl-Leukotriene (LTC₄, LTD₄, LTE₄) verengen die Bronchien, lassen die Schleimhaut anschwellen und fördern Schleimbildung – das erklärt typische Beschwerden bei Asthma und Allergien. LTB₄ lockt zusätzlich Entzündungszellen an und verstärkt die Reaktion. Diese Zusammenhänge sind der Grund, warum Leukotriene klinisch relevant sind – sie koppeln biochemische Signalwege direkt an Symptome wie Luftnot, Husten und pfeifende Atmung.

Besonders ausgeprägt ist die Bedeutung der Leukotriene beim Aspirin-exazerbierten Atemwegssyndrom (AERD/NERD). Hier werden Cysteinyl-Leukotriene dauerhaft vermehrt gebildet. Die Einnahme von COX-1-hemmenden Schmerzmitteln (ASS, Ibuprofen, Diclofenac) triggert dann massive Beschwerden. Urin-LTE₄ steigt in Provokationstests messbar an und dient als Marker der Leukotrien-Last. Klinisch präsentiert sich AERD häufig mit Asthma, Nasenpolypen und Analgetika-Unverträglichkeit.

Auch allergische Rhinitis wird durch Leukotriene mitbedingt. Antagonisten können Symptome lindern, sind aber insgesamt schwächer wirksam als nasale Steroide. Bei anstrengungsinduzierter Bronchokonstriktion (EIB) können Leukotrien-Blocker prophylaktisch hilfreich sein, Standard bleibt jedoch die Inhalation von bronchienerweiternden Mitteln, heute oft im Rahmen ICS-haltiger Regime.

Therapieansätze

In der Praxis werden vor allem Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten (LTRA) eingesetzt. In Deutschland ist aktuell Montelukast der relevante zugelassene Wirkstoff dieser Gruppe. Zafirlukast und Pranlukast spielen hierzulande kaum eine Rolle, und der 5-Lipoxygenase-Hemmer Zileuton ist in Deutschland nicht zugelassen. Antileukotriene werden als Tablette eingenommen. Sie sind nicht für die Akuttherapie eines Asthmaanfalls gedacht.

Leitlinien ordnen LTRA als Alternative oder Add-on ein, nicht als bevorzugte Monotherapie. Gegenüber inhalativen Kortikosteroiden (ICS) wirken sie geringer auf Symptome und Exazerbationsrate. Als Zusatz zu ICS sind sie weniger wirksam als die Kombination ICS/LABA. Entsprechend empfiehlt eine Leitlinie ICS-haltige Strategien als Standard und nennt LTRA für ausgewählte Situationen (etwa bei gleichzeitiger allergischer Rhinitis, EIB oder Unverträglichkeit/Präferenzgründen).

Für Montelukast bestehen behördliche Warnhinweise zu neuropsychiatrischen Nebenwirkungen (unter anderem Schlafstörungen, Angst, Depressivität bis hin zu Suizidgedanken). Fachbehörden raten, Nutzen-Risiko sorgfältig abzuwägen, insbesondere, wenn Montelukast nur wegen allergischer Rhinitis erwogen wird, und Patienten oder Eltern aktiv auf Warnzeichen hinzuweisen. Für Zileuton (wo erhältlich) sind Leberwerterhöhungen beschrieben.