ABC-Transporter: Aufbau, Vorkommen und klinische Relevanz

ABC-Transporter gehören zu den unerlässlichen Mechanismen, mit denen Zellen ihre innere Homöostase aufrechterhalten und mit der Umwelt in Austausch treten. Diese Proteinfamilie ist in nahezu allen Lebewesen zu finden, also von Bakterien über Pflanzen bis hin zu Säugetieren, und übernimmt eine große Vielfalt an Aufgaben. Dabei spielen ABC-Transporter nicht nur in physiologischen Prozessen eine bedeutende Rolle, sondern sind auch für die Entstehung von Krankheiten und die Wirkung von Medikamenten relevant. Aufgrund ihrer medizinischen, biologischen und pharmakologischen Bedeutung sind sie in den letzten Jahrzehnten zunehmend in den Fokus der Forschung gerückt. Wie genau sie aufgebaut sind, wo überall sie im Körper vorkommen und bei welchen Krankheiten sie klinisch relevant sind, beschreibt dieser Artikel.

ABC-Transporter – Definition

Unter dem Begriff „ABC-Transporter“ versteht man eine Superfamilie von Membranproteinen, deren gemeinsames Merkmal die ATP-bindende Kassette ist. Diese Kassette dient der Bindung und Hydrolyse von Adenosintriphosphat (ATP), wodurch die nötige Energie für den Transport von Substanzen über biologische Membranen bereitgestellt wird. Es handelt sich damit um primär aktive Transporter, die ihre Substrate auch gegen Konzentrationsgradienten aus der oder in die Zelle befördern können.

Die Grundstruktur eines eukaryotischen ABC-Transporters besteht typischerweise aus zwei Transmembrandomänen (TMD), die den Durchtritt der Substrate ermöglichen, sowie zwei Nukleotid-bindenden Domänen (NBD), die ATP binden und hydrolysieren. Zusammen bilden sie eine funktionelle Einheit, die meist als Dimer vorliegt. Während die meisten ABC-Transporter im Menschen Exporter sind, die Stoffe aus der Zelle hinausschaffen, gibt es im Bereich der Prokaryoten auch Importer, die Nährstoffe oder andere Substanzen aufnehmen.

ABC-Transporter – Vorkommen

ABC-Transporter sind in nahezu allen Organismen verbreitet. Ihre Evolution zeigt, dass diese Proteinfamilie zu den ältesten Transportmechanismen zählt. Im bakteriellen Bereich übernehmen ABC-Transporter essentielle Aufgaben bei der Nährstoffaufnahme, beim Export von Toxinen oder auch bei Resistenzmechanismen gegenüber Antibiotika.

Beim Menschen finden sich ABC-Transporter in zahlreichen Organen und Geweben, insbesondere in sezernierenden Epithelien. Typische Lokalisationen sind die Leber, der Darm, die Niere und die Plazenta. Hier sind sie vor allem daran beteiligt, endogene Substanzen wie Gallensäuren, Cholesterin oder Bilirubin zu transportieren. Gleichzeitig übernehmen sie eine wichtige Rolle im Schutz des Organismus, indem sie körperfremde Stoffe, darunter Medikamente oder toxische Substanzen, eliminieren.

Eine besondere Stellung nehmen ABC-Transporter in der Blut-Hirn-Schranke ein. Dort dienen sie als Barriere, indem sie zahlreiche Pharmaka und potenziell toxische Moleküle am Eintritt in das zentrale Nervensystem hindern. Dieser Schutzmechanismus ist physiologisch sinnvoll, kann jedoch die pharmakologische Wirksamkeit von Substanzen im Gehirn erheblich einschränken.

Auch in der Plazenta spielen ABC-Transporter eine wichtige Rolle, indem sie Stoffe aus dem fetalen Kreislauf in den mütterlichen Kreislauf zurücktransportieren und so den Fetus vor toxischen Substanzen schützen.

ABC-Transporter – Funktion

Die Hauptfunktion der ABC-Transporter besteht darin, Substrate aktiv über biologische Membranen zu bewegen. Dabei nutzen sie die Energie, die aus der Hydrolyse von ATP gewonnen wird. Im Gegensatz zu passiven Transportprozessen, die ohne Energiezufuhr ablaufen, sind ABC-Transporter damit in der Lage, Substrate selbst gegen Konzentrationsgefälle zu befördern.

Die Substratspezifität ist unterschiedlich ausgeprägt. Einige ABC-Transporter sind hochspezifisch für ein bestimmtes Molekül, während andere eine Vielzahl unterschiedlicher Substrate erkennen und transportieren können.

Diese Multispezifität ist insbesondere im Zusammenhang mit Medikamenten bedeutsam. So kann ein einzelner ABC-Transporter für den Transport strukturell verschiedener Pharmaka verantwortlich sein.

Im Organismus übernehmen ABC-Transporter zahlreiche spezifische Funktionen. In der Leber tragen sie maßgeblich zur Bildung der Galle bei, indem sie Gallensäuren und Cholesterin in die Gallenkanälchen ausschleusen. Im Darm sind sie am Transport von lipophilen Substanzen beteiligt. In den Nieren helfen sie bei der Elimination von Stoffwechselprodukten und Medikamenten. Darüber hinaus spielen sie in Immunzellen eine Rolle, indem sie an der Präsentation von Antigenen beteiligt sind.

Ein Sonderfall unter den ABC-Transportern ist der CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Anders als die meisten Vertreter fungiert er nicht primär als Transportprotein für Substrate, sondern reguliert als Chloridkanal den Transport von Ionen. Eine Mutation im CFTR-Gen führt zur zystischen Fibrose (Mukoviszidose), einer schweren Stoffwechselkrankheit, bei der zähflüssiger Schleim in Lunge und Verdauungstrakt entsteht.

ABC-Transporter – Klinische Relevanz

Die Bedeutung der ABC-Transporter für die Medizin ist vielfältig und umfasst sowohl genetische Erkrankungen als auch pharmakologische Aspekte.

Genetische Erkrankungen

Mutationen in Genen, die für ABC-Transporter kodieren, können unterschiedliche Krankheiten hervorrufen. Ein bekanntes Beispiel ist die zystische Fibrose, die durch Defekte im CFTR-Gen entsteht. Daneben gibt es seltenere Krankheitsbilder wie die Tangier-Krankheit, bei der durch eine Mutation im ABCA1-Transporter der Transport von Cholesterin gestört ist, oder die Adrenoleukodystrophie, die mit Defekten in einem Transporter für sehr langkettige Fettsäuren einhergeht. Auch verschiedene Formen hereditärer Ataxien können mit Mutationen in ABC-Transporter-Genen assoziiert sein.

Interessanterweise existieren auch genetische Varianten, die zwar nicht pathologisch sind, aber den Phänotyp beeinflussen. So führt ein Defekt im ABCC11-Gen bei einem Großteil der ostasiatischen Bevölkerung zu einer Veränderung des Ohrenschmalzes (trockener statt feuchter Ohrenschmalz) und zu einem verminderten Körpergeruch.

Pharmakologische Bedeutung

ABC-Transporter sind entscheidend für die Pharmakokinetik vieler Medikamente. Zahlreiche Arzneistoffe werden durch sie ausgeschieden oder in ihrer Verfügbarkeit eingeschränkt. Dazu gehören unter anderem Zytostatika, Beta-Blocker, Proteaseinhibitoren, Herzglykoside wie Digoxin sowie bestimmte Antibiotika.

Die klinisch bedeutsamste Untergruppe stellen die MDR-Transporter (Multiple Drug Resistance) dar. Sie sind in der Lage, verschiedene strukturell unterschiedliche Medikamente aus der Zelle hinauszupumpen. In der Tumormedizin ist dies von hoher Relevanz, da Tumorzellen durch eine Überexpression dieser Transporter Resistenzen gegen Chemotherapeutika entwickeln können. Der MDR1-Transporter, auch als P-Glykoprotein bezeichnet, ist hier das bekannteste Beispiel. Eine erhöhte Aktivität dieses Transporters in Krebszellen kann die Wirksamkeit von Zytostatika erheblich herabsetzen und somit den Erfolg einer Therapie gefährden.

Darüber hinaus beeinflussen ABC-Transporter die Wirkung von Medikamenten an speziellen anatomischen Barrieren. In der Blut-Hirn-Schranke beispielsweise verhindern sie den Eintritt von Substanzen wie Loperamid, einem peripher wirksamen Opioid. Während dies einerseits die Gefahr zentraler Nebenwirkungen mindert, schränkt es andererseits auch die therapeutische Nutzung solcher Substanzen ein.

Infektiologische und mikrobiologische Aspekte

Nicht nur beim Menschen, sondern auch bei Mikroorganismen spielen ABC-Transporter eine wichtige Rolle. Bakterielle Transporter sind wesentlich an der Entwicklung von Resistenzen gegenüber Antibiotika und Antimykotika beteiligt. Pflanzen wiederum nutzen ABC-Transporter unter anderem, um sich gegen Herbizide zu schützen. Dies unterstreicht die hohe ökologische und ökonomische Bedeutung dieser Proteinfamilie.