Proteasom: Definition, Biochemie, Klinik

Das Proteasom ist ein großer Proteinkomplex, der in fast allen Zellen bestimmte Proteine kontrolliert abbaut und so die zelluläre Balance erhält. Zusammen mit dem Ubiquitin-System erkennt es Zielproteine, entfaltet sie und zerlegt sie im Inneren in kurze Peptide. Der Artikel skizziert Vorkommen, Aufbau, den Ablauf von der Markierung bis zur Proteolyse, Varianten wie Immun- und Thymoproteasom sowie die klinische Relevanz.

Proteasom – Definition

Proteasomen sind große Eiweiß-Komplexe, die markierte Proteine kontrolliert in kurze Stücke zerlegen. Sie gehören zum Ubiquitin-Proteasom-System (UPS). Nach Anheftung von Ubiquitin binden Zielproteine an das Proteasom, entfalten sich ATP-abhängig und es erfolgt die proteolytische Spaltung im inneren Kanal des 20S-Kernpartikels. Der Abbau erfolgt damit extralysosomal (außerhalb von Lysosomen). Eukaryotische Proteasomen liegen meist als 26S-Komplex vor, bestehend aus dem katalytischen 20S-Kern und regulatorischen Partikeln (zum Beispiel 19S) zur Erkennung, Entfaltung und Deubiquitinierung. Proteasomen tragen damit wesentlich zur Proteinqualitätskontrolle und zur Regulation zentraler Zellprozesse bei.

Proteasom – Vorkommen und Lokalisation

Proteasomen kommen bei allen Eukaryoten und Archaeen (einzellige Lebewesen) sowie bei einigen Bakterien, vor allem Actinobakterien, vor. In eukaryotischen Zellen befinden sie sich überwiegend im Zytoplasma und im Zellkern. Die Verteilung zwischen beiden Kompartimenten kann je nach Zelltyp und Zustand variieren. Damit sind sie in zentralen Bereichen der Zelle positioniert, in denen Proteinqualität und -menge laufend reguliert werden.

Proteasom – Biochemie

Das Proteasom arbeitet meist als 26S-Komplex und besteht deshalb aus einem katalytischen 20S-Kern plus ein oder zwei 19S-Regulatoren („Kappen“). Der 20S-Kern ist ein hohler Zylinder aus vier Ringen: außen α-Ringe, innen β-Ringe. In den β-Ringen sitzen die aktiven Schneidezentren. Die 19S-Kappen docken an die Enden an, erkennen markierte Proteine, öffnen das Eingangstor des 20S-Kerns und koppeln den Prozess an Energie aus Adenosintriphosphat (ATP). Neben 19S existieren weitere Aktivatoren. Mischformen („Hybrid-Proteasomen“) sind auch möglich.

Ubiquitin-System (Markierung)

Die meisten Substrate werden vorher mit Ubiquitin gekennzeichnet. Dies erfolgt über drei Enzymklassen: E1 aktiviert Ubiquitin, E2 transportiert es, E3-Ligasen erkennen das Zielprotein und heften Ubiquitin an. Oft entstehen Polyubiquitin-Ketten, typischerweise über Lysin-48 verknüpft. Diese dienen als eindeutiges „Abbausignal“ für das Proteasom. Rezeptoren im 19S-Teil binden solche Ketten, woraufhin Deubiquitinierungs-Enzyme sie am Eingang wieder entfernen, damit Ubiquitin recycelt werden kann.

Translokation (Einzug ins Innere)

Nach dem Andocken greift ein Ringmotor aus AAA+-ATPase-Untereinheiten (Motorprotein, das Proteine mithilfe von Energie entfaltet) das markierte Protein. Er entfaltet es abschnittsweise und zieht die Kette durch die enge Pore der α-Ringe in den 20S-Kanal. Das „Tor“ im α-Ring wird dabei aktiv geöffnet. C-terminale Motive des Motors docken zwischen die α-Untereinheiten und bewirken die Öffnung. Der Energieverbrauch stellt sicher, dass vor allem korrekt markierte, entfaltbare Proteine hineingelangen.

Proteolyse (Zerlegung)

Im Inneren des 20S-Kerns spalten N-terminal-threoninabhängige aktive Zentren das Substrat in kurze Peptide. Drei katalytische Plätze arbeiten arbeitsteilig:

• β1: bevorzugt nach sauren Aminosäuren („caspase-ähnlich“),
• β2: nach basischen Aminosäuren („trypsin-ähnlich“),
• β5: nach hydrophoben Aminosäuren („chymotrypsin-ähnlich“).

Die Produkte sind meist wenige bis etwa sieben bis neun Aminosäuren lang. Sie werden anschließend weiter abgebaut oder für MHC-I-Antigenpräsentation genutzt.

Proteasom – Funktion

Das Proteasom erhält die Proteom-Homöostase der Zelle, indem es überzählige, beschädigte oder fehlgefaltete Proteine kontrolliert abbaut und so die funktionelle Balance aufrechterhält. Dadurch verhindert es die Anhäufung toxischer Aggregate und stabilisiert besonders vulnerable Gewebe wie das Nervensystem.

Ein zweites Kernfeld ist die Feinsteuerung von Zellabläufen. Ein gezielter Abbau schaltet viele Schaltproteine erst ein oder aus. Dazu zählen etwa Cycline und weitere Regulatoren des Zellzyklus, deren zeitgerechter Abbau Übergänge zwischen den Phasen ermöglicht. Ebenso beeinflusst das Proteasom Signalwege wie NF-κB, indem es Inhibitoren abbaut und dadurch Entzündungs- und Stressreaktionen moduliert.

Das System ist außerdem eng in die Qualitätskontrolle des endoplasmatischen Retikulums (ERAD) eingebunden. Fehlgefaltete Proteine werden aus dem ER ins Zytosol ausgeschleust, mit Ubiquitin markiert und am Proteasom zerlegt. Das ist ein zentraler Schutzmechanismus gegen belastende Proteinfehler in sekretorischen und membranreichen Zellen.

Neben dem ubiquitinabhängigen Abbau beseitigt der 20S-Kern in Stresssituationen auch oxidativ geschädigte oder teilweise entfaltete Proteine ohne Ubiquitin und ohne ATP. Diese Fähigkeit hilft, akute Schäden effizient zu begrenzen und die Funktionsfähigkeit der Zelle zu erhalten. Schließlich liefert das Proteasom Peptidfragmente für die Antigenpräsentation über MHC-I. Besonders das Immunproteasom, eine entzündungsinduziert gebildete Variante, erzeugt Peptide, die gut in die Bindungstaschen von MHC-I passen, und trägt so zur Erkennung virusinfizierter oder entarteter Zellen bei.

Proteasom – Varianten

Je nach Zellzustand können die katalytischen β-Untereinheiten ausgetauscht werden (etwa bei Immunproteasomen). Dadurch ändert sich die Schnitt-Präferenz und damit das Spektrum der entstehenden Peptide.

Immunproteasomen

Unter entzündlichen Bedingungen (etwa durch Interferon-γ) werden im 20S-Kern drei Standard-β-Untereinheiten durch β1i/LMP2, β2i/MECL-1 und β5i/LMP7 ersetzt. Diese Änderung verschiebt die Schnittpräferenzen. Es entstehen Peptide, die besonders gut in die Bindungstaschen von MHC-I passen. So unterstützt das Immunproteasom die Antigenpräsentation und moduliert Immunreaktionen.

Thymoproteasomen

In corticalen Thymusepithelzellen wird die β5-Position durch β5t (Gen PSMB11) ersetzt. Diese Variante erzeugt bevorzugt „milde“ Selbst-Peptide, die an MHC-I präsentiert werden und im Thymus die positive Selektion von CD8-T-Zellen begünstigen. T-Zellrezeptoren erhalten gerade genug Signal, um als funktionsfähig zu gelten, ohne zu stark auf Selbst zu reagieren. Fehlt β5t oder ist es verändert, sinkt die Zahl reifer CD8-T-Zellen. Das Thymoproteasom kalibriert kurz gesagt Qualität und Menge des späteren CD8-T-Zellrepertoires.

α4-α4-Proteasom

Der Ausdruck „α4-α4-Proteasom“ meint einen 20S-Kern, in dem die α-Ringzusammensetzung von der Norm abweicht, etwa wenn die α3-Untereinheit fehlt und durch eine zweite α4 ersetzt wird. Gesichert ist dieses Phänomen aus Hefe, wo bei Verlust von α3 funktionsfähige Kerne mit doppelter α4 nachweisbar sind. Für Säugerzellen ist die Datenlage deutlich schmaler. Hier steht eher die testisspezifische α4-Variante „α4s/PSMA8“ (Spermatoproteasom) im Vordergrund.

In Hoden tritt eine testisspezifische α4-Isoform (α4s/PSMA8) in den α-Ring ein und bildet das Spermatoproteasom. Es ist für Meiose und männliche Fertilität relevant und arbeitet häufig mit Regulatoren wie PA200 zusammen. PSMA8 ist für die korrekte Reifung von Spermien essenziell.

Proteasom – Pathologie und Klinik

Fehlfunktionen des Proteasoms können zu Entzündungs- und Stoffwechselstress führen. Ein direkter Krankheitsbezug sind Proteasom-assoziierte Autoinflammationssyndrome (PRAAS/CANDLE-Spektrum): Mutationen in Proteasom-Genen stören Zusammenbau und Aktivität des Komplexes, triggern eine chronische Interferon-Signatur und verursachen früh beginnende Fieberschübe, Hautläsionen und Lipodystrophie. Neuere Kohorten erweitern das Spektrum auf weitere Untereinheiten und Regulatoren, was die zentrale Rolle des Proteasoms für Immunhomöostase unterstreicht.

Bei neurodegenerativen Erkrankungen finden sich oft Ablagerungen ubiquitinierter, fehlgefalteter Proteine sowie Hinweise auf eine Überlastung oder Beeinträchtigung des Ubiquitin-Proteasom-Systems. Die Datenlage stützt eine mitverursachende beziehungsweise verstärkende Rolle der gestörten Proteostase für Krankheiten wie Alzheimer-, Parkinson- oder Huntington-Erkrankung.

Medikamentöse Bedeutung

Medikamente in der Onkologie bremsen das System therapeutisch. Proteasom-Inhibitoren wie Bortezomib, Carfilzomib und Ixazomib haben die Behandlung des Multiplen Myeloms grundlegend verbessert und sind heute Bestandteil vieler Erst- und Rezidivtherapien. Der Wirkansatz ist folgender: die Blockade der proteasomalen Spaltung führt zu Proteotoxizität, Stressantworten und Zelltod besonders abhängiger Tumorzellen.

Ein praktischer Punkt ist die Herpes-zoster-Prophylaxe unter Proteasom-Inhibition, insbesondere mit Bortezomib. Zahlreiche Studien und Übersichten stützen den Einsatz von niedrig dosiertem Aciclovir oder Valaciclovir zur Reduktion von Reaktivationen. Das Vorgehen ist in vielen Zentren Standard. Auswahl und Dosis richten sich nach Nierenfunktion und Gesamtregime.

Schließlich gibt es pathophysiologische Situationen, in denen der 20S-Kern auch ubiquitinunabhängig zur Entlastung beiträgt, etwa beim Abbau oxidativ geschädigter Proteine. Das ist ein Mechanismus, der in Stresslagen die Proteostase stabilisieren kann und das Verständnis von Krankheitsprozessen erweitert.