Fetales Hämoglobin: Funktion und klinische Relevanz

Der Sauerstofftransport ist eine wichtige Voraussetzung für das Überleben und die Entwicklung eines Embryos im Mutterleib. Eine essenzielle Rolle in diesem Prozess übernimmt das fetale Hämoglobin (HbF), das sich durch eine besonders hohe Sauerstoffaffinität auszeichnet. Dieses spezielle Hämoglobin bildet sich bereits früh in der embryonalen Entwicklung aus und stellt die dominierende Hämoglobinform während der Fetalzeit dar. Seine besondere Molekülstruktur ermöglicht eine effiziente Sauerstoffaufnahme aus dem mütterlichen Blutkreislauf über die Plazenta. Dieser Vorgang ist für die intrauterine Entwicklung des Feten von großer Bedeutung ist. Wie das fetale Hämoglobin biochemisch aufgebaut ist, welche Funktionen es übernimmt und in welchen Fällen es klinisch relevant wird, erklärt dieser Artikel.

Fetales Hämoglobin – Definition

Fetales Hämoglobin (HbF) ist eine spezielle Form des Hämoglobins, die vorwiegend in der Embryonal- und Fetalperiode exprimiert wird. Es handelt sich um das physiologisch dominante Hämoglobin des ungeborenen Kindes, das sich durch seine besondere Zusammensetzung und funktionellen Eigenschaften von anderen Hämoglobinvarianten unterscheidet.

Fetales Hämoglobin – Struktureller Aufbau

Hämoglobin ist ein Tetramer, das aus vier globulären Polypeptidketten besteht, von denen jede ein zentrales Häm-Molekül trägt. Das Häm besteht aus einem Eisen(II)-Ion, das in einem Protoporphyrin-IX-Ring eingebettet ist. Dieses Eisenatom ist in der Lage, reversibel ein Molekül Sauerstoff zu binden.

Beim HbF sind die γ-Ketten den β-Ketten funktionell ähnlich, unterscheiden sich jedoch in mehreren Aminosäureresten. Diese Unterschiede führen dazu, dass HbF eine geringere Affinität zum 2,3-Bisphosphoglycerat (2,3-BPG) aufweist. Hierbei handelt es sich um ein Molekül, das beim adulten HbA die Affinität zum Sauerstoff herabsetzt und so dessen Abgabe im Gewebe erleichtert.

Die reduzierte 2,3-BPG-Bindung bei HbF stabilisiert die oxygenierte Form des Hämoglobins und führt zur Linksverschiebung der Sauerstoffbindungskurve, was bedeutet, dass HbF Sauerstoff auch bei niedrigen Sauerstoffpartialdrücken (wie in der Plazenta) effektiv binden kann.

Fetales Hämoglobin – Entwicklung und Expression

Die Synthese des Hämoglobins unterliegt einer ontogenetischen Regulation, bei der je nach Entwicklungsstadium unterschiedliche Globinketten exprimiert werden:

• Embryonale Phase (1. bis 8. Woche): Bildung von embryonalen Hämoglobinen (beispielsweise Gower 1, Gower 2, Portland).
• Fetale Phase (8. Woche bis Geburt): Expression von HbF dominiert (α₂γ₂).
• Postnatal: Sukzessiver Wechsel von γ- zu β-Ketten, ab etwa dem 6. Lebensmonat dominiert HbA.

Fetales Hämoglobin – Funktion

Das fetale Hämoglobin erfüllt eine lebenswichtige Funktion im Rahmen der fetalen Oxygenierung. Da der Fetus auf die mütterliche Plazentazirkulation angewiesen ist, benötigt er ein Hämoglobinmolekül, das Sauerstoff auch bei geringem Partialdruck effizient binden kann.

Die erhöhte Sauerstoffaffinität des HbF bewirkt, dass es Sauerstoff effektiver aus dem mütterlichen Blut aufnehmen kann als HbA. Dies geschieht selbst unter hypoxischen Bedingungen in der Plazenta. Dieser Mechanismus ermöglicht eine ausreichende Sauerstoffversorgung des wachsenden Organismus im intrauterinen Milieu.

Zusätzlich fördert HbF die Verdrängung von CO₂ (Bohr-Effekt) und trägt damit zu einer effektiven CO₂-Abgabe an den mütterlichen Kreislauf bei.

Fetales Hämoglobin – Klinische Bedeutung

Fetales Hämoglobin (HbF) ist nicht nur während der Fetalperiode funktionell relevant, sondern spielt auch im postnatalen und adulten Leben unter bestimmten klinischen Bedingungen eine wichtige Rolle. Vor allem bei angeborenen Hämoglobinopathien wie der Sichelzellanämie oder der β-Thalassämie kann ein erhöhter HbF-Anteil mit einer signifikant verbesserten Prognose einhergehen. Darüber hinaus hat HbF diagnostische Relevanz bei der Untersuchung auf fetomaternale Blutmischung sowie bei seltenen genetischen Syndromen mit persistierender HbF-Produktion.

Hereditäre Persistenz des fetalen Hämoglobins (HPFH)

Die hereditäre Persistenz des fetalen Hämoglobins ist eine seltene, gutartige genetische Variante, bei der die Produktion von HbF auch nach der Geburt auf hohem Niveau bestehen bleibt. Die molekulare Ursache liegt häufig in Mutationen in regulatorischen Regionen der β-Globin-Gen-Cluster (zum Beispiel Deletionen im Locus-Control-Region-Bereich), die die physiologische Umschaltung von γ- auf β-Globin in der späten Fetalzeit oder frühen Kindheit verhindern.

Betroffene sind in der Regel asymptomatisch, da das HbF funktionell ein vollwertiges Sauerstoffträgermolekül darstellt. Allerdings gewinnt die HPFH klinische Relevanz im Zusammenspiel mit anderen Hämoglobinopathien: So kann bei Sichelzellträgern (HbS) oder Thalassämiepatienten eine zusätzliche HPFH zu einem milderen klinischen Verlauf führen. In diesen Fällen wirkt das persistierende HbF protektiv, da es nicht zur pathologischen Polymerisation oder Kettenungleichgewicht beiträgt.

Sichelzellenanämie

Bei der Sichelzellanämie (Sichelzellkrankheit, HbSS) liegt eine Punktmutation im β-Globingen vor, die zum Austausch der Aminosäure Valin anstelle von Glutaminsäure in Position 6 führt. Dies führt zur Bildung von abnormem HbS, das bei Deoxygenierung zur Polymerisation und Verformung der Erythrozyten führt. Daraus resultieren eine konsekutive Hämolyse, Mikrozirkulationsstörungen und Organinfarkte.

HbF wirkt hier protektiv, da es ausschließlich aus α- und γ-Ketten besteht und somit nicht in die Polymerisation von HbS eingebunden ist. Je höher der Anteil an HbF, desto geringer die Wahrscheinlichkeit, dass HbS-Ketten aggregieren. Studien haben gezeigt, dass Patienten mit HbF-Werten mehr als 20 Prozent deutlich weniger vaso-okklusive Krisen und eine bessere Lebenserwartung aufweisen.

Dies macht die induzierte oder natürliche Erhöhung des HbF-Spiegels zu einem wesentlichen therapeutischen Ziel bei der Behandlung der Sichelzellkrankheit.

β-Thalassämie

Die β-Thalassämie ist durch eine verminderte oder vollständig fehlende Synthese der β-Globinketten gekennzeichnet. Dies führt zu einem relativen Überschuss an α-Ketten, die instabil sind und intrazellulär aggregieren, was eine Ineffektive Erythropoese und Hämolyse zur Folge hat.

In diesem Kontext kann HbF eine kompensatorische Rolle spielen, da es die fehlenden β-Ketten durch γ-Ketten ersetzt und so funktionelle Hämoglobinmoleküle bildet. Bei Patienten mit erhöhten HbF-Spiegeln zeigt sich in der Regel ein milderer klinischer Verlauf, weniger Transfusionsbedarf und eine geringere Eisenüberladung. Therapeutische Maßnahmen zielen daher häufig darauf ab, die HbF-Produktion pharmakologisch zu stimulieren (beispielsweise durch Hydroxycarbamid oder Luspatercept).

Therapeutische HbF-Induktion

Ein wichtiger therapeutischer Ansatz bei Hämoglobinopathien wie der Sichelzellanämie und der β-Thalassämie besteht in der gezielten Induktion der fetalen Hämoglobinsynthese. Da HbF keine β-Ketten enthält, sondern aus zwei α- und zwei γ-Ketten aufgebaut ist, kann seine vermehrte Expression funktionelle Defizite des adulten Hämoglobins kompensieren oder sogar deren pathogene Wirkung abschwächen. Besonders bei der Sichelzellanämie ist die Erhöhung des HbF-Spiegels mit einer signifikanten Reduktion der Polymerisationstendenz von HbS verbunden, was sich klinisch in selteneren vaso-okklusiven Krisen, weniger Schmerzepisoden und einer insgesamt besseren Lebensqualität äußert. In der β-Thalassämie ermöglicht ein erhöhter HbF-Anteil eine verbesserte Erythropoese durch Substitution der fehlenden β-Ketten und kann somit den Transfusionsbedarf erheblich senken.

Die medikamentöse Induktion erfolgt bislang hauptsächlich durch Hydroxycarbamid (Hydroxyurea), das über komplexe epigenetische Mechanismen (unter anderem durch Hemmung der Ribonukleotidreduktase und Modulation der Transkriptionsfaktoren BCL11A und MYB) zu einer verstärkten γ-Globin-Expression führt. Diese Substanz gilt in der Behandlung der Sichelzellkrankheit seit Jahrzehnten als Standardtherapie. Auch bei der β-Thalassämie wird sie eingesetzt, wenngleich die Ansprechrate individuell variiert.

In den letzten Jahren sind zudem neue therapeutische Strategien entwickelt worden, die gezielt in die Regulation der Globingenexpression eingreifen. So zeigt das Medikament Luspatercept, ein rekombinantes Fusionsprotein, das Signale aus dem TGF-β-Signalweg moduliert, vielversprechende Ergebnisse bei Transfusionsreduktion in β-Thalassämie-Patienten. Darüber hinaus bietet die Gentechnik einen paradigmatischen Therapiewechsel. CRISPR/Cas9-Ansätze zielen darauf ab, repressorische Transkriptionsfaktoren wie BCL11A in hämatopoetischen Stammzellen gezielt zu deaktivieren. Dadurch kann die endogene HbF-Produktion dauerhaft hochreguliert werden. Hierbei handelt es sich um einen Mechanismus, der derzeit in klinischen Studien erprobt wird und langfristig eine funktionelle Heilung ermöglichen könnte. Die therapeutische HbF-Induktion steht somit exemplarisch für einen modernen, molekularbasierten Zugang zur Behandlung schwerer genetischer Bluterkrankungen, der das fetale Hämoglobin als zentrales Ziel nutzt.

Fetales Hämoglobin – Labordiagnostik

Die Bestimmung des fetalen Hämoglobins (HbF) hat in der Labordiagnostik eine besondere Bedeutung, da sie wichtige Hinweise auf hämatologische Erkrankungen und Entwicklungsprozesse liefern kann. Moderne Verfahren ermöglichen eine präzise Quantifizierung und Differenzierung von HbF im klinischen Kontext.

Kleihauer-Betke-Test

Dieses klassische Verfahren nutzt die Tatsache, dass HbF alkaliresistenter ist als HbA. Bei Behandlung eines Blutausstrichs mit saurer Lösung werden maternale Erythrozyten entfärbt, fetale bleiben rosa angefärbt. So kann der Anteil fetaler Erythrozyten im maternalen Blut erfasst werden. Dies dient etwa zur Berechnung der Dosis Anti-D-Immunglobulin bei Rhesusinkompatibilität.

Durchflusszytometrie

Die moderne Durchflusszytometrie ermöglicht eine hochpräzise und automatisierte Quantifizierung von HbF-positiven Zellen durch monoklonale Antikörper gegen γ-Ketten. Diese Methode ist sensitiver als die Kleihauer-Färbung und erlaubt auch die Unterscheidung von HbF-Zellen in verschiedenen Zellpopulationen.

Hämoglobinelektrophorese / HPLC

Zur Differenzierung verschiedener Hämoglobinvarianten, einschließlich HbF, kommen elektrophoretische Verfahren und die Hochleistungsflüssigkeitschromatografie (HPLC) zum Einsatz. Diese Methoden ermöglichen eine exakte quantitative Bestimmung des HbF-Anteils im Rahmen der Diagnostik von Hämoglobinopathien.